Factores de
crecimiento:
Los factores de crecimiento son importantes para la
célula normal ya que estimulan la proliferación. La mayor parte de los factores de crecimiento
actúan de forma parácrina, debido a que los factores de crecimiento solubles
formados por una célula actúan sobre un célula vecina y así estimulan la
proliferación.
Sin embargo al estudiar las células cancerosas se
encontró que estas células adquieren la capacidad para sintetizar de forma autócrina
los factores de crecimiento. Se considera que este ciclo autócrino que muestran
las células cancerosas es un elemento importante en la patogenia de varios
tumores, aunque en la mayoría de los casos no se encuentra mutado el propio gen
de crecimiento y es más frecuente que los productos de otros oncogenes, que se
sitúan a lo largo de muchas vías de transducción de señal, causen una
sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento, como por ejemplo el gen
Ras, forzando a la célula a secretar cantidades enormes de factores de
crecimiento, como por ejemplo TGF, entre otros. La proliferación inducida por el factor de
crecimiento es lo que ayuda al fenotipo maligno, ya que hay un incremento de
riesgo en mutaciones espontáneas o inducidas en las poblaciones celulares en
proliferación. (1)
Receptores
de factores de crecimiento:
Una
clase importante de receptores de factores de crecimiento son las proteínas
transmembrana con un dominio externo de unión de ligando y un dominio
citoplasmático para la tirosina cinasa. En las formas normales de estos
receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores
de crecimiento específicos, seguido rápidamente por la dimerización del
receptor y la fosforilacion con tirosina de varios sustratos que forman parte
de la cascada de señales. Las versiones oncógenas de estos receptores se
asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor
de crecimiento. Un punto importante es que los receptores mutantes liberan
señales mitógenas continuas a la célula, incluso en ausencia de factor de
crecimiento en el entorno.
Los
receptores de factores de crecimiento pueden activarse constitutivamente en los
tumores mediante múltiples mecanismos, entre los cuales se encuentran:
- Mutaciones
- Redistribuciones génicas
- Sobreexpresión
Se encuentra el protooncogén RET, el cual es
un receptor tirosina cinasa. La proteína RET es un receptor para el factor neurotrófico
derivado de la línea celular glial y proteínas relacionadas estructuralmente
que promueven la supervivencia celular durante el desarrollo neural. RET se
expresa normalmente en las células neuroendocrinas, como las células C
parafoliculares del tiroides, la médula suprarrenal y los precursores de las
células paratiroides.
Las
mutaciones en el protooncogén RET se asocian con las neoplásias endócrinas
múltiples (NEM) tipos 2A y 2B de herencia autosómica dominante y con el
carcinoma medular de tiroides familiar.
En la NEM-2A las mutaciones puntuales en el
dominio extracelular de RET causan dimerización y activación constitutivas, lo
cual da lugar a carcinomas medulares de tiroides y a tumores suprarrenales y
paratiroideos. En la NEM-2B las mutaciones puntuales en el dominio catalítico
citoplasmático de RET alteran el sustrato específico de la tirosina cinasa y
conducen a tumores de tiroides y suprarrenales sin afectación de la
paratiroides.
También
podemos comentar que en las leucemias mieloides se han detectado mutaciones
puntuales en FLT3, el gen que codifica el receptor de tirosina cinasa 3 similar
a FMS, que conduce a la señal constitutiva. También se ha encontrado que en
algunas leucemias mielomonocíticas crónicas con la translocación (5;12), todo
el dominio citoplasmático del receptor PDGF está fusionado con un segmento de
un factor de transcripción de la familia ETS, dando lugar a una dimerización
permanente del receptor PDGF.(1)
Proteínas
implicadas en la transducción de señal:
Son oncoproteínas que imitan
la función de las proteínas transductoras de señal citoplásmicas normales.Estas
suelen encontrarse en la capa interna de la membrana plasmática, desde ese
punto reciben señales externas y las transmiten al núcleo celular.
·
Unión a GTP: Se origina
cuando existe una mutación en la proteína G.
- Tirosina Cinasa sin receptor: Interviene en las vías de transducción de la señal que regulan el crecimiento celular. Se activan mediante mutaciones puntuales que anulan la función de dominios reguladores negativos que normalmente mantienen la actividad enzimática bajo control.
- Transducción de señal RAS: Existen 3 en el genoma humano; la mutación puntual del gen RAS es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. Tiene un importante papel en las cascadas de señales a favor de corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a mitosis.
- Transducción de señal WNT
Proteínas
reguladoras nucleares:
Un
oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de
un gen normal llamado protooncogén, los protooncogenes son genes cuyos
productos promueven el crecimiento y la división de la célula. Codifican
factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas
de transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del
ciclo celular que hacen que la célula progrese a través de este ciclo. Los
productos de los protooncogenes pueden localizarse en la membrana plasmática,
en el citoplasma y en el núcleo celular (2)
Recordemos
que las principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes
reguladores normales: los protooncogenes, promotores del crecimiento; los genes
supresores tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la
muerte celular programada y los genes implicados en la reparación del ADN. (2)
Las
proteínas codificadas por protooncogenes pueden funcionar como factores de
crecimiento o sus receptores, transductores de señal, factores de transcripción o componentes del
ciclo celular. Las oncoproteinas codificadas por oncogenes generalmente cumplen
funciones similares a sus homologas normales, sin embargo las mutaciones
convierten los protooncogenes en oncogenes celulares activos de formas
constitutivas que están implicados en el desarrollo tumoral, porque las
oncoproteinas que codifican dotan a la célula de autosuficiencia en el
crecimiento. Entre las proteínas que son productos de oncogenes implicados en
el cáncer tenemos:
-Factores de crecimiento.
-Receptores de factores de crecimiento.
Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas se llaman oncogenes, y sus homólogos celulares no mutados se denominan protooncogenes. Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normales y sus productos son oncoproteinas. (2)
-Factores de crecimiento.
-Receptores de factores de crecimiento.
-Proteínas implicadas en la
transducción de señal, cuyo tumor humano asociado es el pancreático.
-Proteínas reguladoras
nuclearesLos genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas se llaman oncogenes, y sus homólogos celulares no mutados se denominan protooncogenes. Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normales y sus productos son oncoproteinas. (2)
Las señales que empiezan en la superficie de la célula tras la activación de los receptores de
factores del crecimiento y citocinas deben ser transducidas a través del
citoplasma hasta llegar al núcleo. El centro de la división celular esta en el
núcleo, aquí se localizan diversos protooncogenes y oncogenes con sus respectivas
proteínas, en él se regula la transcripción de genes. Por lo tanto, la
represión y activación de la transcripción de genes es esencial para dar una
respuesta importante a las señales que incurren
en la célula.
Es por eso que determinados factores de transcripción ejercen
papeles clave en la regulación de procesos de proliferación celular, inducción
de apoptosis y/o reparación del DNA, cuya alteración está asociada a los
procesos tumorales.
Los
factores de transcripción son proteínas que, en respuesta a señales
citoplasmáticas, son capaces de regular la expresión génica en el núcleo. Su
activación oncogénica determina que puedan actuar constitutivamente, sin
necesidad de señales externas, estimulando la síntesis de proteínas implicadas
en la promoción del ciclo celular. Esto puede conducir a un crecimiento
incontrolado de las células y al crecimiento tumoral. Los factores de
transcripción contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas específicas
que les permiten unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN.
La unión de estas proteínas al ADN genómico activa la
transcripción de los genes. La autonomía del crecimiento puede producirse, por
tanto, como consecuencia de mutaciones que afectan a los genes que regulan la
transcripción. Una gran cantidad de oncoproteinas, incluyendo productos de los
oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL, son factores de transcripción que regulan
la expresión de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas. De todos
estos MYC es el más frecuentemente implicado en tumores humanos.
Como muchos factores de transcripción, se piensa que MYC está
implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que están implicados en
la proliferación. Finalmente, MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción que pueden
actuar concertadamente para reprogramar las células somáticas hacia células
madre pluripotenciales.
Es un factor de transcripción que actúa como mediador de señales, está
asociado con la proteína Max. La amplificación de MYC es frecuente en cánceres
de mama y pulmón.
Ahora bien, se han encontrado varios ejemplos de oncoproteinas que
imitan la función de las proteínas transductoras de señal citoplásmicas normales.
Estas proteínas están en la cara interna de la membrana, donde reciben
señales del exterior de la célula y las transmiten al núcleo de la célula. El ejemplo mayor estudiado es la oncoproteina
RAS.
La
proteína RAS está unida a la membrana celular por prenilación, y con respecto a
la salud humana es un componente clave en muchas rutas en las que la unión de
los factores de crecimiento, con sus receptores celulares, provoca diferentes
vías de transducción de señales como efectos mitogénicos que afectan a la
proliferación y diferenciación celular. La activación inapropiada del gen ras
ha demostrado ser una importante vía de la señal de transducción celular para
la proliferación y transformación maligna de los tumores. (4)
Reguladores
del Ciclo Celular:
La
entrada de células quiescentes en el ciclo celular es el resultado final de
todos los estímulos promotores del crecimiento. Si los genes que conducen el
ciclo celular dejan de estar regulados por mutaciones o amplificaciones los canceres
podrían llegar a crecer (crecen de forma autónoma).
La
progresión ordenada de las células en las fases del ciclo celular está guiada
por cinasas dependientes de ciclina, que se activan mediante la unión a las
ciclinas. Estos complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas que marcan el ciclo
celular.
Se
han identificado 15 ciclinas. Las ciclinas D,E,A y B son de aparecimiento
secuencial y se unen a una o varias CDK (contémplese como una carrera de
relevos, cada vuelta está regulada por un grupo de cilcinas y al ser relevado,
el siguiente grupo se encarga). Esta es la base para comprender el mecanismo
que altera la regulación de las CDK y ciclinas que favorecen a la proliferación
celular al ser mutadas.
El
contratiempo más frecuente en la transformación neoplásica suele ocurrir en:
ciclina D o CDK4. Encontramos elevada la
expresión de ciclina D en cánceres de mama, esfogado, hígado y algunos
linfomas. La amplificación de CDK4 aparece en melanomas, sarcomas y
glioblastomas.
Así
como hay activadores de CDK (las ciclinas), existen también inhibidores (CDKI)
que ejercen un control negativo sobre el ciclo celular. En muchos tumores
malignos humanos los CDKI se encuentran mutados o silenciados. (1)
CIP/WAF de los CDKI: 3
proteínas (p21, p27, p57) à
inhiben a las CDK
INK4 de los CDKI: 4
proteínas (p15, p16, p18, p19) à
inhiben a la ciclina D/CDK4 y ciclina D/CDK6.
BIBLIOGRAFÍAS
- Robbins
y Cotran, Kumar Vinay y Col. Patología Estructural y Funcional. 8ª.
Edición, Madrid España, 2010. Elsevier. Cap 7 Pags 279-286.
- Robbins
y Cotran, Kumar Vinay y Col. Patología Estructural y Funcional. 8ª.
Edición, Madrid España, 2010. Elsevier. Cap 7 Pags 279-280; 281-284;
284-286 Tabla 7-6 Cap.3, pp.90.