El
cáncer se da como consecuencia de una serie de alteraciones celulares causadas
por diversos estímulos: físicos, químicos, genéticos o biológicos. Dichos estímulos deben ser constantes para
lograr mutaciones a nivel celular.
Existen muchas formas en que se presenta el cáncer, sin embargo su
fisiopatología básica comprende alteraciones en cualquier punto del ciclo
celular. A continuación se nombrarán las
alteraciones celulares más comunes que provocan cáncer. (2)
Los
cánceres pueden crecer automáticamente siempre y cuando los genes que conducen
el ciclo celular dejen de ser regulados por amplificaciones o mutaciones. El ciclo celular normal está regulado por
complejos de cinasas dependientes de ciclina.
Estos complejos fosforilan proteínas cruciales para encaminar a la
célula a un ciclo celular normal. Sin
embargo al terminar el ciclo estas ciclinas disminuyen, de manera que no exista
alteración alguna en las células. No
resulta sorprendente entonces que el cáncer se valga de estas ciclinas para
desarrollarse. Podemos observar entonces
la participación de ciertas ciclinas y su incidencia en los diversos cánceres.
(1 y 2)
- Ciclina D: se encuentra incrementada en cánceres de estómago y esófago, su incidencia aumenta cuando existen deficiencias nutricionales, especialmente de zinc. Debido a ello todo aquel que posea una deficiencia nutricional se encuentra mayormente predispuesto a desarrollar cáncer gastroesofágico. (2)
- Ciclinas A y E: se encuentran notablemente elevadas en carcinomas hepatocelulares y su elevación depende de la agresividad que presente el carcinoma. (2)
- Ciclina B: se ven incrementadas en los cánceres de cérvix, los cuales presentan una alta prevalencia, se encuentran positivos para el virus de papiloma humano 16 y 18. Aunado a esto el virus del papiloma humano codifica oncoproteínas que son partícipes en la carcinogénesis. De esta forma la oncoproteína E7 bloquea la función de Rb, la cual juega un papel importante en el ciclo celular, promoviendo de esta forma el ciclo celular. Por otro lado la oncoproteína E6 bloquea la función de P53 uniéndosele. (1 y 2)
- Las células que sobreexpresan el oncogén MYC son resistentes a los efectos del TGF-ß, que induce la expresión de p15, p21 y p27, que son reprimidos por el oncogén MYC. De esta forma aunque este se encuentre elevado no puede parar o bloquear el crecimiento oncogénico que se está llevando a cabo. Este proceso se da especialmente en el cáncer de cérvix. (1 y 2)
- Por otro lado, en la mayoría de cánceres humanos conocidos, como el de hígado, piel, pulmón, etc. se encuentra notablemente mutado el gen p53, pues hay pérdida homocigótica del mismo. Debido a ello la pérdida de la función como guardián del genoma deja a las células desprovistas de su mecanismo para inhibir el desarrollo de tumores y por ende se puede producir un daño al ADN. A consecuencia de la falta de la función normal de p53 no se puede detener el ciclo proliferativo de la célula, corregir el daño o inducir apoptosis, por lo que las células mutadas siguen proliferando, pero ahora con daños en su ADN. En los casos en los que únicamente un alelo de p53 se encuentra mutado su portador puede desarrollar algún cáncer, dicha condición se denomina Li-Fraumeni, en el que el desarrollo del tumor maligno depende en gran proporción del tejido en el que se produzca la segunda mutación que anule al alelo funcional. A continuación se presenta una imagen que ilustra el funcionamiento de p53 en los procesos oncogénicos. (1 y 2)
Alteraciones esenciales para la transformación Maligna:
La
patología molecular del cáncer está dada por varios factores que afectan a
varios grupos de genes que codifican moléculas encargadas de la transición de
señales. Cada uno de los genes asociados al cáncer tiene una función
específica, cuya desregulación contribuye al origen o a la progresión de la
malignidad. Aparte de la evasión del ataque inmunitario la malignidad está dada
por 7 cambios esenciales, que se describirán a continuación. (1)
Autosuficiencia
de las señales de crecimiento: Las células normales dependen de los factores de
crecimiento presentes a su alrededor para crecer o no. Al contrario, las
células cancerosas poseen la habilidad especial de producir sus propios
factores de crecimiento para proliferar independientemente, sin estímulos
externos.
- Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento: Las células cancerígenas no tienen la capacidad de responder a las moléculas inhibitorias para la proliferación, como el factor de crecimiento transformante B (TGF-B) e inhibidores directos de las cinasas dependientes de ciclina (CDK-1). Debido a esto siguen proliferando incontroladamente sin regulación.
- Evasión de la apoptosis: Las células cancerígenas evitan la apoptosis y siguen proliferando incontroladamente. Esto lo logran gracias a la inactivación de los genes p53 o a la activación de genes antiapoptóticos.
- Potencial replicativo ilimitado: Las células tumorales tienen una capacidad proliferativa no restringida. Esta capacidad de constante proliferación sin que sea regulada impide la senescencia celular, proceso iniciado como respuesta al estrés y daño ocurrido en una célula, que es de vital importancia para suprimir la formación de células cancerígenas.
- Angiogenia mantenida: El cáncer es un monstruo que no para de crecer, pero para ello necesita alimento. Para que se mantenga el aporte de nutrientes, oxígeno y otros factores responsables para el crecimiento, los tumores inducen la angiogenia para poder seguir proliferando.
- Capacidad para invadir y metastatizar.
- Defectos en la reparación del ADN: El daño del ADN induce la proliferación excesiva del cáncer, ya que no responde a los factores reguladores del crecimiento. Daños del ADN son causados en la mayoría de los casos por carcinógenos o adquiridos durante la proliferación celular no regulada, inestabilidad genómica.
Se
cree en forma muy generalizada que la alteración/mutación de los genes que
causan los tumores malignos son causadas o tienen relación con un defecto en:
(1)
- La robustez de la maquinaria de reparación del ADN
- Mecanismos de protección
- La apoptosis programada
BIBLIOGRAFÍA
- KUMAR, V. A. K. ABBAS, N. FAUSTO y J. C. ASTER. Robbins y Cotran - Patología estructural y funcional. Ed. Elsevier, 8ª ed., Barcelona: España 2010 págs. 284-292
- Marco Antonio Quezada Ramírez, “El ciclo celular, sus alteraciones en el cáncer y como es regulado en células troncales embrionarias” 1 de febrero del 2007. [disponible en: http://www.izt.uam.mx/newpage/contactos/anterior/n65ne/celula.pdf]